大意失荆州！建安二十四年十月，曹操动员徐晃、张辽等将，及兖州刺史裴潜、豫州刺史吕贡等率军救援樊城，更准备亲自征讨关羽。十月，吕蒙任征荆州大督，率兵西上，公安士仁、江陵麋芳开城投降。孙权亲自率军为后援。麋芳、士仁因与关羽有嫌隙而不战而降，吕蒙、陆逊等遂次第攻陷荆州各地。

救援樊城的徐晃一开始因为部队多为新兵，认为很难与关羽抗衡，不过之后曹操先后派遣徐商、吕建等将领以及殷署、朱盖等12营兵马增援徐晃，最终徐晃出战击败围困樊城的关羽军队。此时，关羽知悉后方生变乃南撤，但水军仍然控制汉水。关羽回军江陵途中，陆逊任右护军、镇西将军屯驻夷陵，吕蒙任南郡太守驻江陵。

期间关羽不断派遣使者前往吕蒙处，关羽军队家属多在江陵，吕蒙让使者到城中传递家书，关羽军因此渐渐溃散。关羽至当阳西保麦城，败走麦城后，士兵继续逃散，关羽身边只剩十余骑。

十二月，关羽伪降，在城墙上立幡旗模仿人样，借机率数十骑出逃，一路突围至临沮县章乡南。十二月关羽被孙权大将潘璋部将马忠捕杀，孙权将其首级送至洛阳曹操处。关平、赵累亦于临沮被斩杀。